Resumo

A proteína CB1 é o alvo dos compostos canabidiol (CBD) e tetrahidrocanabidiol (∆9-THC) presentes na planta Cannabis sativa. Estudos in vivo com canabinóides como o CBD no tratamento da epilepsia, têm demonstrado o potencial terapêutico do composto agonista, reduzindo os efeitos de doenças como a síndrome de Dravet, Lennox-Gastaut, entre outras. No entanto, a maioria dos programas de descoberta de drogas baseados em GPCR (receptores acoplados a proteína G) focam no desenvolvimento de moléculas ortostéricas que competem com ligantes endógenos. O desenvolvimento de novos ensaios tornou possível identificar ligantes ativos que interagem em locais topograficamente distintos do receptor, a saber, locais alostéricos. Ligantes alostéricos, como CBD no receptor CB1, exercem seus efeitos modificando a conformação do receptor, levando a uma mudança estrutural da proteína e perda da afinidade a ligantes ortostéricos. Este sítio pode ser alvo para o desenho de novos fármacos, oferecendo uma nova abordagem para modular o CB1. O estudo de biomoléculas usando técnicas computacionais tem produzido bons resultados, capazes de orientar estudos experimentais economizando tempo e recursos. Assim, neste estudo usou-se a dinâmica molecular como ferramenta computacional, fornecendo informações sobre o comportamento dinâmico, dependente do tempo, das interações do sistema CB1-CBD em ambiente membrana e água. O estudo da interação CB1-CBD foi desenvolvido em duas etapas, diferenciando-se em que na primeira o objetivo foi determinar o melhor sítio de ligação do CBD no receptor, e na segunda, foi avaliar se o aumento do número de moléculas de CBD interagindo com CB1, causa sinergismo entre os ligantes. A partir das duas etapas empregadas concluímos que a estimação da energia livre de ligação dos complexos e o cálculo da contribuição dos aminoácidos da proteína CB1 permitiu determinar que o sítio alostérico 1 é o local de interação com as melhores características energéticas e estruturais para a ligação do CBD a CB1. A maior contribuição à energia de interação é feita pelos resíduos de aminoácido Arg477 e Ser64 do receptor CB1, cuja presença é estável em todos os sistemas analisados, interagindo por meio de ligações hidrofóbicas e mantendo a afinidade do CB1 com o ligante CBD. As interações não-covalentes mais importantes entre os grupos químicos do CBD e os resíduos de aminoácido do CB1 são alquil, pi-alquil e pi-pi em forma de T. E o aumento do número de moléculas CBD interagindo com o CB1 não potencializa o efeito antagonista do ligante, demonstrado pela perda de afinidade quando outras moléculas são adicionadas, assim, o melhor sistema de interação é CB1-CBD-AS1 (-14.37 Kcal/mol).